記憶的橡皮擦—慢性缺氧

偶爾和同學朋友聚會時,多會禮貌性的問候對方的父母,只不過近幾年來有越來越多的家庭,面臨到長者罹患失智症問題而愁雲慘霧!

失智症就像記憶被橡皮擦抹去一樣,早期最常出現短期記憶衰退,從短期的遺忘事情、誤認人物等演變為情緒與個性轉變、表達遲鈍、迷路、妄想,接著發生睡眠障礙、行動障礙等問題,最後所有飲食、生活到衛生都發生問題而完全無法自理。

在我研究慢性疾病的過程中,發現導致失智症的元兇就是『慢性缺氧』!由於腦神經在分解醣類獲取能量的過程中,會產生類似澱粉質的代謝物(Amyloid β-peptide),一般來說這些物質會被神經細胞自行分泌的特殊酵素(如neprilysin)所清除。國際研究剛發現,一旦發生腦細胞處在慢性缺氧狀態時,這些特殊酵素就停止分泌,於是澱粉質就漸漸堆積在大腦內緣扮演記憶暫存功能的海馬迴(hippocampus) 上,而形成瘢塊並讓這部份的神經凋萎,這就是造成現今人人聞之色變的阿茲海默氏症。

這種不可逆的神經性退化疾病,目前沒有任何治療方法,只會越來越嚴重。但是從上面這些突破性的研究發現,只要能保持腦部血氧供給的暢通,以及能提高神經細胞的缺氧耐受能力,則這些失智的問題將不會發生!

慢性缺氧分子研究領域

Na+K+ATPase (Sodium Pump)機轉的發現

我們研究室發現通過MLB及其他類似的分子結構物質可以有效的抑制調節Na+K+ATPase的活性,在經過一系列的研究之後已證明這些MLB衍生物質,除了可正性強化心肌收縮力(Positive inotrope),同時還可以明顯的提升Glutathione peroxidase 活性,以消除心肌及血管內膜被自由基ROS破壞。

 Hypoxia Induce Factor-1 (HIF-1)的表現

透過這類positive inotrope 的作用後,我們及其他研究團隊也發現這類物質可同時抑制HIF-1的表現,並可明顯抑制ATP的損耗以及lactate 的生成代謝。

對心臟缺氧的相關分子研究

本單元將探討心臟細胞在慢性缺氧狀態中所發生的分子變化,以及透過有效物質MLB等類似結構物質在強化心肌收縮力後所發生的分子轉變,以及這些變化對因為心臟慢性缺氧所產生的疾病的可能應用,包括充血性心臟衰竭、肺水腫、二尖瓣膜脫垂、二尖瓣膜閉鎖不全等等。

對大腦缺氧的相關分子研究

本單元將探討大腦各類細胞在慢性缺氧狀態中所發生的分子變化,以及透過有效物質MLB等類似結構物質在大腦細胞後所發生的分子轉變,以及這些變化對因為大腦慢性缺氧所產生的疾病的可能應用,包括梗塞性腦中風、失智症、缺氧性偏頭痛、帕金森氏症等等。

對女性生殖組織缺氧相關分子的研究

本單元將探討女性生殖組織在慢性缺氧狀態中所發生的分子變化,以及透過有效物質MLB等類似結構物質在女性生殖組織之後所發生的分子轉變,以及這些變化對因為女性生殖相關組織慢性缺氧所產生的疾病的可能應用,包括子宮內膜異位症、不孕症、繼發性經痛等等。

對血管缺氧相關分子的研究

本單元將探討血管相關組織在慢性缺氧狀態中所發生的分子變化,以及透過有效物質MLB等類似結構物質在血管相關組織之後所發生的分子轉變,以及這些變化對因為血管相關組織慢性缺氧所產生的疾病的可能應用,包括原發性高血壓、繼發性高血壓等等。

對腎臟缺氧相關分子的研究

本單元將探討腎臟細胞在慢性缺氧狀態中所發生的分子變化,以及透過有效物質MLB等類似結構物質在腎臟組織之後所發生的分子轉變,以及這些變化對因為腎臟相關組織慢性缺氧所產生的疾病的可能應用,包括慢性腎臟衰竭、原發性高血壓、繼發性高血壓等等。

病症應用

透過上面基礎分子醫學的研究之後,從已發現的幾項比當今藥物更有效的天然物質與解決方案,我們再重點進行幾項人類還無法解決的慢性疾病應用,我們的探究及應用領域也將分為以下四大類:

一、慢性缺氧類的疾病:

主要為心臟衰竭、高血壓、二尖瓣膜脫垂、腦中風、心肌梗塞及高山症等等研究。

二、血管新生類的疾病:

主要為各類固態癌症(包括腦神經膠質癌、肺非小細胞癌、乳癌、大腸癌、皮膚癌等)的血管新生標靶治療,子宮內膜異位症(包括子宮肌腺瘤、子宮肌瘤、巧克力囊腫等)等等研究。

三、DNA沉默類的疾病:

主要為各類固態癌症(包括腦神經膠質癌、肺非小細胞癌、乳癌、大腸癌、皮膚癌等)的基因活化標靶治療,及神經細胞退化後再生等等研究。

四、纖維蛋白類的疾病:

主要為各類固態癌症(包括腦神經膠質癌、肺非小細胞癌、乳癌、大腸癌、皮膚癌等)的移轉復發治療,沾黏性經痛及沾黏性不孕症等等研究。

部分十字花科蔬菜具有明顯預防癌症功效

前面談論癌症的文章曾經說過,癌症生成的過程中具有一個很有力量的武器,那就是利用身體的慢性缺氧,造成大多數的細胞能量生產不足,而導致細胞內部必須節約能源以共體時艱。細胞節約能源的最常見的辦法就是利用DNA甲基化和者是DNA乙酰化(HDAC) 的作用機制,將細胞內的DNA全部縮減捆紮起來。

因此近年來另外一個新興的生物科技製藥策略,就是利用抑制DNA乙酰化(HDAC-i)的方法,將細胞的縮減DNA的特性給打開來,讓原本罷工的一些重要基因,可以堅守他們的崗位,使細胞原來錯誤的複製過程,透過細胞內部自己的檢核系統,而去自動銷毀錯誤的複製成果(在這裡指的是癌細胞)。

研究發現幾種十字花科的植物或青菜的萃取物,具有HDAC抑制的功效,也就是透過它們可能可以防止細胞內的基因,因為這些食物中含有大量的吲哚、萝卜硫素、异硫氰酸酯等,比較知名的常見食物例如捲心菜、花椰菜(菜花)、綠菜花(西蘭花)、大白菜、小白菜、青菜、油菜、各種甘藍、西洋菜(豆瓣菜)、芥菜、榨菜、雪裏紅、大頭菜、蕪菁等等都是常見的十字花科青菜。

當然經常使用這些青菜雖然具有HDAC抑制功能的概念,但是如果期望它們達到治療的效果恐怕將會很失望,如果要比較積極的抑制癌症的功能的話,不妨試試他們的提取物,例如:綠菜花苗的萃取物等等,將會有比較明顯的功能!

慢性高山症的衍生疾病

另一個較稀少的高海拔相關疾患,是因為慢性處於高山中而形成慢性高山症,又稱蒙格氏病 (Monge’s disease),一般在高原地區的第二代剛出生的嬰兒偶而會發生,症狀大致為生長緩慢、神經系統的退化、肌無力,面部下垂,癲癇發作,智力低,藍鞏膜、髮色泛灰白色及發育遲緩等等現象。現今科學家已研究發現是因為長期慢性缺氧,導致下一代的基因發生缺陷,使得在在粒腺體內的某一蛋白酶無法和銅離子結合所致,基本上還沒發現對高山工作者、登山客或遊客會發生此疾病的案例。

經痛生理痛原因

經痛根本發生是『缺氧』(Hypoxia)!

原發性經痛以及繼發性經痛 ( 18 歲後的經痛都屬於繼發性 ) ,都是長期的缺氧所導致。

原發性經痛:由於經前的慢性缺氧,將相對增加黃體素的濃度,一旦因為沒能受孕則將急速消散,這時將比正常濃度的情況引發更多的內皮素還有發炎因子,以及更多的鈣質流入子宮肌層細胞內,使得血管及子宮發生過度收縮,而令經痛的痛楚擴大,這種情況是為原發性經痛或18歲前的經痛。

繼發性經痛:當慢性缺氧的問題長期持續發生時,除了原有因為強烈收縮及發炎引發的經痛之外,游離的子宮內膜細胞及子宮周邊器官的外膜層,也因為處在慢性缺氧狀態而發生沾附現象,接著慢慢形成沾黏組織,因此每當經期子宮收縮之際,子宮與各個器官也同時發生拉扯的現象,於是除了產生更嚴重的經痛問題之外,腹瀉 ( 與大腸拉扯 ) 、頻尿 ( 與膀胱拉扯 )、腹痛 ( 與胃腸道拉扯 )等等問題也一併發作。深入研究

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乳酸多 乳癌多

女性乳房的主要功能是生產乳液以哺育下一代,但是這個器官卻隨著功能的妨礙,而發生哺乳類動物最致命的疾病:乳癌!

科學家剛發現幾乎在所有乳癌患者的乳房組織中,都堆積著大量的乳酸,相反的正常女性則沒有這種現象。而類似的研究也發現,高量的乳酸堆積將直接刺激活化游離乳癌成為癌幹細胞一樣,使得乳癌發生移轉及復發。驚訝的是這些研究的共同發現就是大量乳酸的分泌和堆積都是透過「缺氧」才會產生的!

所有細胞要生存就必須依賴養份和氧氣,有了氧氣才可以進行有氧代謝,以生產必需的能量。只不過若是在缺氧環境之下,細胞就只能轉成無氧代謝,但是所生產出的能量比起有氧代謝所產能卻足足減少了18倍之多,同時還會分泌出大量的乳酸等副產品。更慘的是消除乳酸的酵素也同時會在缺氧的狀態下停止作用,也因此乳酸將會隨著長期的慢性缺氧而越堆越多。

研究顯示越是「文明」已發展的國家,乳癌的比例越高,在台灣乳癌更是穩居女性癌症的第一名。既然發生乳癌問題的關鍵點是在於長期的缺氧,而乳房的氧氣獲取又必須得依靠血管的輸送,任何長期阻礙或減低血流的因子都可能是造成第一名的供獻者。我的研究發現除了每天自發性捆綁乳房的文明產物是最大外力因素之外,心臟力的強弱也是造成缺氧的最主要內在因子!

缺氧型不孕症

簡單的說因為能量缺乏不適合繁衍後代,造成生殖系統產生反制的防範措施。

不孕症是現在想孕夫婦的噩夢之一,包括我自己和我太太都曾有切身之痛,當我在十幾年後研究它的成因時發現,我們當初所受的苦其實真的可以很簡單的避免掉,真實的因素竟然只是因為我和內子的身體雙雙長期缺氧所致,而不是那時所找一般大夫或中醫所謂生殖功能缺陷的問題!

一般來說對女性而言不孕的成因最大宗的還是沾黏問題,包括卵巢和輸卵管等位置的沾粘,其次就是子宮內膜異位症所造成的傷害,這在前面已經討論過不再冗述。卵巢是女性儲存卵泡和排放卵子的器官,當然也是調控所有女性生育相關賀爾蒙的中心位置,如果身體機能還算健康的話,基本上大約每隔28天就會排出一顆成熟的卵子到輸卵管裡面,當然在這個時期如果巧遇並結合精子的話,就有很高的機會成為受精卵,之後它再慢慢地游回到子宮裡著床,開始為期270天左右的孕育成為一個小嬰兒。

當生殖系統長期在慢性缺氧的情況下,輸卵管的內膜絨毛層組織及外膜層薄膜以及卵巢的外膜組織,都將因為需要多一點細胞外間質空間以獲取氧氣的通透,因而釋放大量的金屬基質消化蛋白酶MMP去剪斷破碎纖維蛋白的連結束縛,這個情況下卻又是游離的子宮內膜細胞濃度最高的時期,這些游離細胞遇上這些略有破損的內膜或外膜細胞時,都會藉由缺氧誘發因子的刺激而釋出沾粘因子(如Selectin、Cadherin、Integrin等)輕易的覆著寄生在上面。

可是當這些新舊細胞為了互相搶奪日益稀少資源的同時,同時也將釋出發炎的相關因子,要求免疫警察來維持秩序主持公道,但由於它們都是身體的正常細胞,基本上管也管不著,只能請纖維母細胞將這些有爭執的地方,利用體液中膠質轉化成更多的纖維蛋白築起一道道的圍牆了事。在經年累月下就這樣一直不斷重複的缺氧、破壞、附著、包圍、接著再缺氧、再破壞…… 一直重複下去。一段歲月之後,輸卵管裡面的某些地方就長出了一團團緊密的纖維物質,像柵欄一般的阻斷卵子或受精卵游向子宮的通道。

另外在輸卵管的外面,有一面連結卵巢、子宮、和輸卵管的子宮闊韌帶,上面是許多的血管網絡以及薄薄的韌帶組織所構成。這大片面積的區域正好可提供眾多游離的子宮內膜細胞落腳發展的好場所,它們發展的情況和前面輸卵管內部的情況相同,只不過由於這裡更加的缺氧,所以發展出來的情況更加嚴重。一般來說常常會從這闊韌帶上頭或者子宮、卵巢的外壁黏結到多處的輸卵管外膜,造成輸卵管嚴重扭曲回折,這將使得卵子通過的時間拉長或者月經期不穩定。即使幸運地發生了受精卵的喜事,也常會因為回流不到子宮而造成子宮外孕被迫流產的悲劇!

腫瘤性缺氧型經痛

主要指這類的經痛問題起源於生殖系統周邊發生慢性缺氧,而使子宮或卵巢本身甚至腹腔內部組織發生子宮內膜異位症,當月經期間因為生殖器官部位嚴重缺氧,因而觸發子宮內膜異位症增生擴大或壓迫而發生的劇烈疼痛反應症兆。常見的腫瘤性原因有子宮肌腺瘤、子宮肌瘤、巧克力囊腫、腹腔內膜異位增生等問題。

沾黏性缺氧型經痛

主要指這類的經痛問題起源於生殖系統周邊發生慢性缺氧,而使子宮或卵巢與周邊的器官(如膀胱)或組織(如大腸) 發生沾黏現象,當月經期間因為能量需求增大而使血氧相對不足,加上組織發炎膨脹而發生拉扯牽引,因而發生週期性的劇烈疼痛反應症兆。常見的沾粘性原因為手術、生活行為、飲食等問題。