子宮內膜異位的基質金屬蛋白酶研究

子宮內膜游離細胞的移轉增生過程與基質金屬蛋白酶的關係,將在本單元中分別探討。我們研究室已發現藉由JR-57、MF-21等類似的分子結構物質,它們能分別對MMP3、MMP9等類別的金屬基質蛋白酶進行活性的抑制。

另外我們將介紹這類物質在對子宮內膜細胞的移轉條件下抑制MMP活性的功能,及可能對子宮內膜異位症(子宮肌瘤、子宮肌腺症、巧克力囊腫等)及經痛的相關應用。

缺氧型子宮內膜異位症

簡單的說是因為慢性缺氧提供這類良性腫瘤細胞增長的溫床。

其實子宮肌腺瘤以及其他型的子宮內膜異位症的腫瘤和癌症其實是很類似的表姊妹關係,只不過前者僅僅發生在女性的生殖器官周遭,同時絕大多數屬於良性腫瘤罷了。既然同屬於親戚關係到底還是有所不同,主要是它沒有癌細胞專屬的DNA破壞突變!其他的像癌症的不受控制的複製,以及血管增生,還有突破包圍的特別手段,她們一點都不遜色。

當女性的生殖系統長期處於慢性缺氧的情況下,初期大多數人會像之前所討論的經痛一樣,內膜細胞會在經期前因為過早及過度的缺氧而釋放過量的金屬基質消化蛋白酶MMP,剪碎細胞與細胞之間的綁束。這可讓較多還沒凋萎的子宮內膜細胞,有機會透過子宮內的液體自由地游離到腹腔中或者滲透鑽入子宮肌層內層躲避每個月一次的月經大滅絕。

其次由於它們原本就已啟動了缺氧誘發因子,因此除了以MMP讓它們的細胞外間質破損之外,它們更可以藉由缺氧誘發因子分泌沾黏因子(如Selectin、Cadherin、Integrin等),使它們可以很快的找到適當的落腳場所,一般來說不外乎是下腹腔、膀胱、大小腸、直腸、子宮外壁、卵巢,輸卵管等處。當然囉,子宮肌層中因為過早的發炎,使得子宮肌層裡的細胞與細胞間隙變得鬆散,這也提供它們一處像避難的防空洞一樣。由於它們原本就缺氧,因此當落腳之後可以輕易地分泌血管增生因子(VEGF及FGF),透過瞞騙的求救方式,很快的從落腳的避難的附近的血管就延伸出新的血管增生,並透過血液供給它們存活的物資。

到這時候它們應該算是可以安身立命的情況了,但是命運總是特別的喜歡捉弄人,當它們躲過月經的大洗牌之後,卵巢立刻的就釋放出高濃度的雌激素到子宮裡,去重建新的子宮內膜。要說明的是這個雌激素的首要工作目標就是刺激內膜細胞複製分裂,對於在子宮內壁上面的細胞當然是直接快速的促進它們分裂生長,但是對於在生殖器官附近的細胞,它們原則上是不觸動分裂的,除非它們DNA裏頭那些嚴格檢查的重重關卡全都出問題,否則沒有接到指令的細胞是休想逾越複製的雷池一步。

所謂的意外就是超出原先DNA藍圖的料想之外,那些流浪到他鄉的游離子宮內膜細胞因為面臨到慢性缺氧,為了節省能量活下去,所以運用缺氧時才發生的組蛋白去乙醯化(HDAC)這項動作,讓大多數的基因被鎖在緊縮的染色體內部。原意雖好,但是這卻使得細胞複製的查核關卡也被迫停工或舉手投降,於是在雌激素的催生之下,於是DNA就可以肆無忌憚的複製分裂下去,畢竟每個月都有一陣子是處在缺氧的低氣壓,但是雌激素的刺激剛好也在這個時候趕到,當然腫瘤的成長速度再怎麼也比不上她的表姊囉!

慢性缺氧分子研究領域

Na+K+ATPase (Sodium Pump)機轉的發現

我們研究室發現通過MLB及其他類似的分子結構物質可以有效的抑制調節Na+K+ATPase的活性,在經過一系列的研究之後已證明這些MLB衍生物質,除了可正性強化心肌收縮力(Positive inotrope),同時還可以明顯的提升Glutathione peroxidase 活性,以消除心肌及血管內膜被自由基ROS破壞。

 Hypoxia Induce Factor-1 (HIF-1)的表現

透過這類positive inotrope 的作用後,我們及其他研究團隊也發現這類物質可同時抑制HIF-1的表現,並可明顯抑制ATP的損耗以及lactate 的生成代謝。

對心臟缺氧的相關分子研究

本單元將探討心臟細胞在慢性缺氧狀態中所發生的分子變化,以及透過有效物質MLB等類似結構物質在強化心肌收縮力後所發生的分子轉變,以及這些變化對因為心臟慢性缺氧所產生的疾病的可能應用,包括充血性心臟衰竭、肺水腫、二尖瓣膜脫垂、二尖瓣膜閉鎖不全等等。

對大腦缺氧的相關分子研究

本單元將探討大腦各類細胞在慢性缺氧狀態中所發生的分子變化,以及透過有效物質MLB等類似結構物質在大腦細胞後所發生的分子轉變,以及這些變化對因為大腦慢性缺氧所產生的疾病的可能應用,包括梗塞性腦中風、失智症、缺氧性偏頭痛、帕金森氏症等等。

對女性生殖組織缺氧相關分子的研究

本單元將探討女性生殖組織在慢性缺氧狀態中所發生的分子變化,以及透過有效物質MLB等類似結構物質在女性生殖組織之後所發生的分子轉變,以及這些變化對因為女性生殖相關組織慢性缺氧所產生的疾病的可能應用,包括子宮內膜異位症、不孕症、繼發性經痛等等。

對血管缺氧相關分子的研究

本單元將探討血管相關組織在慢性缺氧狀態中所發生的分子變化,以及透過有效物質MLB等類似結構物質在血管相關組織之後所發生的分子轉變,以及這些變化對因為血管相關組織慢性缺氧所產生的疾病的可能應用,包括原發性高血壓、繼發性高血壓等等。

對腎臟缺氧相關分子的研究

本單元將探討腎臟細胞在慢性缺氧狀態中所發生的分子變化,以及透過有效物質MLB等類似結構物質在腎臟組織之後所發生的分子轉變,以及這些變化對因為腎臟相關組織慢性缺氧所產生的疾病的可能應用,包括慢性腎臟衰竭、原發性高血壓、繼發性高血壓等等。

病症應用

透過上面基礎分子醫學的研究之後,從已發現的幾項比當今藥物更有效的天然物質與解決方案,我們再重點進行幾項人類還無法解決的慢性疾病應用,我們的探究及應用領域也將分為以下四大類:

一、慢性缺氧類的疾病:

主要為心臟衰竭、高血壓、二尖瓣膜脫垂、腦中風、心肌梗塞及高山症等等研究。

二、血管新生類的疾病:

主要為各類固態癌症(包括腦神經膠質癌、肺非小細胞癌、乳癌、大腸癌、皮膚癌等)的血管新生標靶治療,子宮內膜異位症(包括子宮肌腺瘤、子宮肌瘤、巧克力囊腫等)等等研究。

三、DNA沉默類的疾病:

主要為各類固態癌症(包括腦神經膠質癌、肺非小細胞癌、乳癌、大腸癌、皮膚癌等)的基因活化標靶治療,及神經細胞退化後再生等等研究。

四、纖維蛋白類的疾病:

主要為各類固態癌症(包括腦神經膠質癌、肺非小細胞癌、乳癌、大腸癌、皮膚癌等)的移轉復發治療,沾黏性經痛及沾黏性不孕症等等研究。

經痛的沾黏分子研究

子宮內膜游離細胞的移轉沾附過程與沾黏分子的關係,將在本單元中分別被探討。我們研究室已發現藉由AF-23、AF-27等類似的分子結構物質,它們能分別對Cadhernin 、Integrin等類別的沾黏分子進行活性的抑制。

另外我們將介紹這類物質在對子宮內膜細胞的移轉條件下抑制CAM活性的功能,及可能對子宮內膜異位症(子宮肌瘤、子宮肌腺症、巧克力囊腫等)及沾黏性經痛的相關應用。

子宮內膜異位症與經痛的組織纖維蛋白研究

子宮內膜游離細胞的移轉沾附過程與沾黏分子的關係,將在本單元中被探討。我們研究室已發現藉由PF-14、PF-57等類似的分子結構物質,它們能分別對Fibrinolysis等類別的溶纖分子進行活性的提升。

同時我們將介紹這類物質在對子宮內膜細胞的移轉條件下抑制Fibrinolysis過程活性的功能,及可能對子宮內膜異位症(子宮肌瘤、子宮肌腺症、巧克力囊腫等)、不孕症及沾黏性經痛的相關應用。 

對沾黏修護功能之醫學研究領域

在子宮內膜異位修護功能方面,陳博士研究室 已成功開發出GasZn純天然植物之抗氧化物配方(代號:GasZn- 457Es),針對子宮內膜異位症與經期不規則症狀之治療,作全面強化修復與保護。由於多靶點的治療策略,除了明顯的減免子宮內膜異位增生機率及加強內膜異位增生細胞凋萎外,強化的缺氧耐受力及抗氧化能力也使得經期正常並明顯減低經痛現象發生。遠超過目前已知上市之子宮內膜異位症相關藥物或手術對子宮之保護功能。更重要的是所有配方皆為抗氧化物為基礎,安全無虞,對於子宮內膜異位症之防治消除、經期不規則、子宮肌腺症、巧克力囊腫症、長期經痛症狀之復健防治等具有明確的根本改善與治療功能。本案已將與國外大廠合作進行新藥開發及保健產品行銷,對於國內生物科技進軍國內及國際市場將是未來發展重點工作之一。

目前現有之醫學領域中,對於子宮內膜異位症與長期經痛等症狀的預防及治療上,主要著重於停止排卵或手術切除等症狀型治療為主要策略。因此在藥物的使用及設計上以避孕藥物或促性腺激素釋放荷爾蒙類似劑 (GnRH agonists) 等類之藥物為主,以求萎縮子宮造成內膜快速凋萎為目標。但是由於避孕藥物是以減低血流供給為藥理,因此常期使用除了容易造成不孕問題之外,有更高的機率會得到心臟及腦部梗塞等致命性問題。另外長期的使用促性腺激素釋放荷爾蒙類似劑,會出現停經症候群及荷爾蒙失調的現象,如臉潮紅、發汗、陰道乾燥、情緒低落、骨質疏鬆症、失眠、腰酸背痛、低密度膽固醇LDL增加,高密度膽固醇HDL減少!另外現有子宮內膜異位症的切除手術在短期內雖然有效,但是復發的機率極大,長期並得以荷爾蒙持續控制,藥物累積的副作用仍然相當大。

陳博士研究室 針對以上現有藥物對子宮內膜異位症與長期經痛等症狀減緩與修護功能之缺點,已成功開發出GasZn純天然之植物的配方(代號:GasZn-457Es),針對子宮內膜異位症與長期經痛等生殖系統功能缺陷疾病,作血管與內膜細胞的全面強化修復與治療。其策略將使用配方中獨特的幾項新物質,以加強阻隔子宮內膜在腹腔內的沾粘以及內膜異位細胞的增生,使子宮內膜異位的發作根源消除。另外透過配方中獨特的耐缺氧功能,讓已增生之內膜異位細胞自然凋萎並促進正常子宮內膜細胞的生長代謝。同時由於配方中的獨特因子可讓成熟血塊迅速排除,更讓子宮機能維持正調理功能。此外GasZn全配方皆為天然抗氧化物之完善結合,因此可以讓生殖器官之荷爾蒙分泌系統維持正常平衡與增加細胞修護。

丹參(丹蔘)對子宮內膜異位修護功能

在子宮內膜異位修護功能方面,研發中心已成功開發出丹參MLB純天然植物之抗氧化物配方(代號:丹參- 457Es),針對子宮內膜異位症與經期不規則症狀之治療,作全面強化修復與保護。由於多靶點的治療策略,除了明顯的減免子宮內膜異位增生機率及加強內膜異位增生細胞凋萎外,強化的缺氧耐受力及抗氧化能力也使得經期正常並明顯減低經痛現象發生。遠超過目前已知上市之子宮內膜異位症相關藥物或手術對子宮之保護功能。更重要的是所有配方皆為抗氧化物為基礎,安全無虞,對於子宮內膜異位症之防治消除、經期不規則、子宮肌腺症、巧克力囊腫症、長期經痛症狀之復健防治等具有明確的根本改善與治療功能。

目前現有之醫學領域中,對於子宮內膜異位症與長期經痛等症狀的預防及治療上,主要著重於停止排卵或手術切除等症狀型治療為主要策略。因此在藥物的使用及設計上以避孕藥物或促性腺激素釋放荷爾蒙類似劑 (GnRH agonists) 等類之藥物為主,以求萎縮子宮造成內膜快速凋萎為目標。但是由於避孕藥物是以減低血流供給為藥理,因此常期使用除了容易造成不孕問題之外,有更高的機率會得到心臟及腦部梗塞等致命性問題。另外長期的使用促性腺激素釋放荷爾蒙類似劑,會出現停經症候群及荷爾蒙失調的現象,如臉潮紅、發汗、陰道乾燥、情緒低落、骨質疏鬆症、失眠、腰酸背痛、低密度膽固醇LDL增加,高密度膽固醇HDL減少!另外現有子宮內膜異位症的切除手術在短期內雖然有效,但是復發的機率極大,長期並得以荷爾蒙持續控制,藥物累積的副作用仍然相當大。

針對以上現有藥物對子宮內膜異位症與長期經痛等症狀減緩與修護功能之缺點,丹參MLB純天然之植物的配方(代號:丹參 – 457Es),針對子宮內膜異位症與長期經痛等生殖系統功能缺陷疾病,作血管與內膜細胞的全面強化修復與治療。其策略將使用配方中獨特的幾項新物質,以加強阻隔子宮內膜在腹腔內的沾粘以及內膜異位細胞的增生,使子宮內膜異位的發作根源消除。另外透過配方中獨特的耐缺氧功能,讓已增生之內膜異位細胞自然凋萎並促進正常子宮內膜細胞的生長代謝。同時由於配方中的獨特因子可讓成熟血塊迅速排除,更讓子宮機能維持正調理功能。此外丹參MLB全配方皆為天然抗氧化物之完善結合,因此可以讓生殖器官之荷爾蒙分泌系統維持正常平衡與增加細胞修護。

缺氧型不孕症

簡單的說因為能量缺乏不適合繁衍後代,造成生殖系統產生反制的防範措施。

不孕症是現在想孕夫婦的噩夢之一,包括我自己和我太太都曾有切身之痛,當我在十幾年後研究它的成因時發現,我們當初所受的苦其實真的可以很簡單的避免掉,真實的因素竟然只是因為我和內子的身體雙雙長期缺氧所致,而不是那時所找一般大夫或中醫所謂生殖功能缺陷的問題!

一般來說對女性而言不孕的成因最大宗的還是沾黏問題,包括卵巢和輸卵管等位置的沾粘,其次就是子宮內膜異位症所造成的傷害,這在前面已經討論過不再冗述。卵巢是女性儲存卵泡和排放卵子的器官,當然也是調控所有女性生育相關賀爾蒙的中心位置,如果身體機能還算健康的話,基本上大約每隔28天就會排出一顆成熟的卵子到輸卵管裡面,當然在這個時期如果巧遇並結合精子的話,就有很高的機會成為受精卵,之後它再慢慢地游回到子宮裡著床,開始為期270天左右的孕育成為一個小嬰兒。

當生殖系統長期在慢性缺氧的情況下,輸卵管的內膜絨毛層組織及外膜層薄膜以及卵巢的外膜組織,都將因為需要多一點細胞外間質空間以獲取氧氣的通透,因而釋放大量的金屬基質消化蛋白酶MMP去剪斷破碎纖維蛋白的連結束縛,這個情況下卻又是游離的子宮內膜細胞濃度最高的時期,這些游離細胞遇上這些略有破損的內膜或外膜細胞時,都會藉由缺氧誘發因子的刺激而釋出沾粘因子(如Selectin、Cadherin、Integrin等)輕易的覆著寄生在上面。

可是當這些新舊細胞為了互相搶奪日益稀少資源的同時,同時也將釋出發炎的相關因子,要求免疫警察來維持秩序主持公道,但由於它們都是身體的正常細胞,基本上管也管不著,只能請纖維母細胞將這些有爭執的地方,利用體液中膠質轉化成更多的纖維蛋白築起一道道的圍牆了事。在經年累月下就這樣一直不斷重複的缺氧、破壞、附著、包圍、接著再缺氧、再破壞…… 一直重複下去。一段歲月之後,輸卵管裡面的某些地方就長出了一團團緊密的纖維物質,像柵欄一般的阻斷卵子或受精卵游向子宮的通道。

另外在輸卵管的外面,有一面連結卵巢、子宮、和輸卵管的子宮闊韌帶,上面是許多的血管網絡以及薄薄的韌帶組織所構成。這大片面積的區域正好可提供眾多游離的子宮內膜細胞落腳發展的好場所,它們發展的情況和前面輸卵管內部的情況相同,只不過由於這裡更加的缺氧,所以發展出來的情況更加嚴重。一般來說常常會從這闊韌帶上頭或者子宮、卵巢的外壁黏結到多處的輸卵管外膜,造成輸卵管嚴重扭曲回折,這將使得卵子通過的時間拉長或者月經期不穩定。即使幸運地發生了受精卵的喜事,也常會因為回流不到子宮而造成子宮外孕被迫流產的悲劇!

腫瘤性缺氧型經痛

主要指這類的經痛問題起源於生殖系統周邊發生慢性缺氧,而使子宮或卵巢本身甚至腹腔內部組織發生子宮內膜異位症,當月經期間因為生殖器官部位嚴重缺氧,因而觸發子宮內膜異位症增生擴大或壓迫而發生的劇烈疼痛反應症兆。常見的腫瘤性原因有子宮肌腺瘤、子宮肌瘤、巧克力囊腫、腹腔內膜異位增生等問題。