血管增生-標靶藥物的抗性問題

近年來科學界對於阻抗血管增生的標靶藥物做了比較長期的研究,發現使用標靶藥物的癌症患者,雖然在治療的時期都可以有消除腫瘤很好的表現,但是一旦病人出院以後沒有多久,病人就會很快的發生癌症腫瘤再復發轉移擴大,而且這種轉移的速度和分散狀況比一般僅使用傳統化療電療等方法還要嚴重。

我的研究發現其實如果單單只使用化學療法以及標靶藥物的療法,根本都沒有辦法解決癌症根本的問題,反而加深了癌症腫瘤反彈的機會,因為這裡面的根本基礎原因沒有解決, 而只短暫的解決血管增生或者是殺細胞等等的動作,這將會加劇癌細胞缺氧的根本問題!

我記得前面幾篇文章應該有提過會發生血管增生的根本原因,是細胞因為慢性缺氧,因而透過血管增生 的這個工具來增加細胞活下去的機率,但是阻抗血管增生的標靶藥物卻是只將血管切掉,雖然在短暫的時間裡,可以將部分的癌細胞餓死,但是這卻明顯的增加癌細胞的更加缺氧化,癌細胞在嚴重缺氧的時候,雖然會啟動血管增生因子,但同時也會啟動金屬基質蛋白酶(MMP)的生成,這個MMP蛋白酶除了會將缺氧區域周遭所有細胞的束縛給切斷之外,讓大多數的癌細胞可以自由的擴散逃亡,同時當越多的MMP生成擴散到其他包括血管組織、肌肉組織、淋巴組織等等部位時候,這些癌細胞就會很順利的透過這些管道,進入滲透到其他器官裡面寄生,恃機發展出新的癌族群。

要解決這種不合理的藥物設計,我認為應該是先從解決缺氧的根本問題著手才是正道!

腫瘤性的經痛 (Endometriosis Dysmenorrhea)

腫瘤性經痛,主要是因為子宮本身及週遭組織上面形成子宮內膜異位的良性腫瘤,而在月經期間引發的肌肉收縮,觸發腫瘤與正常組織肌肉間的拉扯所引起的疼痛與再發炎現象。
腫瘤性經痛發生流程 
許多因子造成女性身體的慢性缺氧,包括先天性心臟二尖瓣膜症候、過胖、過瘦、冰冷及刺激飲食、缺乏運動、緊張、壓力、憂鬱等等因素,都直接或間接的形成慢性缺氧。因為游離的子宮內膜細胞先沾附到子宮周邊器官的外膜層上面,接著慢慢形成細胞增生的腫瘤組織,每當生理期子宮收縮之際,被沾附且增生的器官也將發生拉扯並產生發炎的現象。

這類型的經痛隨著腫瘤的大小,及發生的位置而產生原有經痛加乘的痛楚,同時也將產生嚴重的經血不止、持續壓迫性疼痛、不孕等問題。另外在大多情況下常同時結合沾黏性經痛,發生與大腸拉扯所產生的腹瀉、與膀胱拉扯所產生的頻尿、與胃腸道拉扯所產生的腹痛等等問題也常隨機一併發作。它的發生流程與沾黏性經痛有部分類似:

一、子宮內膜細胞發生慢性缺氧

由於許多因子將造成女性身體的慢性缺氧,其中包括心臟的二尖瓣膜脫垂、過胖、過瘦、冰冷及刺激飲食、缺乏運動、緊張、壓力、憂鬱等等因素,都直接或間接的使血管收縮並降低血氧的供給,使身體形成慢性缺氧狀態。這類缺氧將刺激子宮、卵巢等腹腔部位的細胞分泌缺氧誘發因子 (HIF-1),而開始轉換身體細胞進入無氧呼吸狀態。

二、內膜細胞破壞其他組織外膜

子宮內膜細胞及其他腹腔內組織的細胞,在缺氧狀態下為了獲取更多的氧氣,將分泌大量的細胞間質破壞素:(MMP:金屬基質蛋白酶), 藉以鬆散及破壞子宮內膜細胞間的纖維束縛,同時並大量釋放MMP到周遭組織上,造成器官組織上的細胞外膜破損。

三、內膜細胞游離沾附其他組織

當月經期發生之際,大量剝離的子宮內膜細胞除了隨著經血被排出子宮腔之外,卻有更多的內膜細胞藉著體液,逆流游離或滲透到周遭腹腔的組織 (包括子宮肌層、子宮外層、卵巢、大腸、膀胱、脊椎、胃腸等)上面,藉著內膜細胞上所分泌的沾黏因子:(Selectin 、Cadherin 、Integrin等)直接沾附到已經被 MMP破壞的器官外膜上面。

四、子宮內膜細胞增生及腫瘤化

已沾附到其他組織的內膜細胞,將利用周遭細胞的缺氧條件進行養分的掠奪及寄生,之後將透過大量分泌血管新生因子(Angiogenesis) 以形成養分供給網絡,一旦養分充足,這些內膜細胞將藉由每月自體分泌雌激素的刺激之下,快速的進行細胞分裂,而形成所謂的子宮內膜異位症。

這種子宮內膜異位症是以腫瘤生長的位置做為分類:包括長在子宮表層的子宮肌瘤、長在子宮肌肉內層的子宮肌腺瘤、長在卵巢上面的巧克力囊腫、長在腹腔內任一器官者概稱為子宮內膜異位症。

五、腫瘤性經痛發作

A、壓迫誘發的經痛併發反應

每當經期來臨之際,子宮及週遭器官會因為發生脹大及收縮的現象,這些動作將會壓迫腫瘤而觸動這些器官的動作及神經,從而將先發生腹部悶脹的情況,接著將因拉扯壓迫而發生腹瀉、頻尿、胃脹、腸絞痛、頭痛等等生理期現象。

B、子宮收縮壓迫損傷發炎反應

透過在生理期間的子宮收縮反應,子宮的內外層的肌肉將被子宮肌腺瘤或子宮肌瘤壓迫拉扯,而發生破損現象,多處的破損將產生發炎反應,包括分泌大量的前列腺素所引發的痛楚反應(白介素),以及因大量血小板修補破損子宮,從而使得體內的血清素濃度大量降低而引發週期性的情緒低落。

沾黏性的經痛 (Adhesive Dysmenorrhea)

沾黏性經痛,主要是透過子宮與週遭組織間互相沾黏,而使月經期間引發子宮收縮,牽動雙方組織的拉扯所引起的再發炎現象所造成的疼痛。

沾黏性經痛發生流程

許多因子會造成女性身體的慢性缺氧,包括二尖瓣膜症候、過胖、過瘦、冰冷及刺激飲食、缺乏運動、緊張、壓力、憂鬱等等因素,都直接或間接的形成慢性缺氧。因為游離的子宮內膜細胞及子宮周邊器官的外膜層,在處於慢性缺氧狀態下將發生沾附現象,接著慢慢形成沾黏組織,於是每當生理時期子宮收縮之際,子宮與各個器官也同時發生拉扯並產生發炎的現象。這類型的經痛幾乎是 1+1>2的痛楚,除了產生更嚴重的經痛問題之外,與大腸拉扯所產生的腹瀉、與膀胱拉扯所產生的頻尿、與胃腸道拉扯所產生的腹痛等等問題也常隨機一併發作。

一、子宮內膜細胞發生慢性缺氧

由於許多因子將造成女性身體的慢性缺氧,其中包括二尖瓣膜症候、過胖、過瘦、冰冷及刺激飲食、缺乏運動、緊張、壓力、憂鬱等等因素,都直接間接的使血管收縮或降低血氧的供給,而漸漸使身體形成慢性缺氧。這類缺氧將刺激子宮、卵巢等腹腔部位的細胞分泌缺氧誘發因子 (HIF-1),而開始轉換身體機能。

二、內膜細胞破壞其他組織外膜

子宮內膜細胞及其他腹腔內組織的細胞,在缺氧狀態下為了獲取更多的氧氣,將分泌大量的細胞間質破壞素:(MMP:金屬基質蛋白酶), 鬆散及破壞子宮內膜細胞間的纖維束縛,同時並大量釋放MMP到周遭組織上,造成器官組織上的細胞外膜破損。

三、內膜細胞游離沾附其他組織

當經期發生之際,大量剝離的子宮內膜細胞除了隨著經血被排出之外,也有更多的內膜細胞藉著體液,逆流游離到周遭腹腔的組織 (包括大腸、膀胱、脊椎、胃腸、卵巢等)上面,藉著細胞上所分泌的沾黏因子:(Selectin 、Cadherin 、Integrin等)直接沾附到已被 MMP破壞的器官外膜上面。

四、游離細胞聚集黏合及成纖化

在不斷的經期所釋出游離的子宮內膜細胞,將重複進行沾附及破壞的動作,尤其是它們會聚集黏合並伸展觸角以串成條狀組織,從不同器官生出的沾附條狀組織將再串聯結合為一,也就是大家耳熟能詳的從點到線、再從線到面的發展。一旦已經黏著發展成線之後,隨繼的纖維化因子(Fibringenesis) 以及血管新生因子(Angiogenesis) 也將大量釋出構築成一個異生的、堅韌的身體新構造。

五、沾黏性經痛發作

A、拉扯誘發的沾黏經痛併發反應

每當經期來臨之際,子宮會先脹大而後收縮,這些動作將會牽動周邊器官的動作及神經,從而先是發生腹部悶脹的情況,接著將因拉扯而發生腹瀉、頻尿、胃脹、腸絞痛、頭痛等等生理期現象。

B、子宮收縮拉扯破損發炎反應

透過在生理期間的子宮收縮反應,子宮的外層肌肉將被新生的沾黏組織拉扯而發生破損現象,多處的破損將產生發炎反應,包括分泌大量的前列腺素所引發的痛楚反應(白介素),以及因大量血小板修補破損子宮,使得體內血清素濃度大量降低而引發週期性的情緒低落。 

缺氧型子宮內膜異位症的治療策略

其實缺氧型子宮內膜異位症的治療策略和缺氧型癌症的過程很類似,大致上分為幾個步驟:

第一增加身體的生殖系統血氧供給,第二阻斷腫瘤部位的血管新生, 第三抑制腫瘤細胞的DNA沉默(HDAC),第四減少金屬基質蛋白酶的活性,第五降低生殖系統的纖維母細胞活性

全部的治療策略大致上分為上面這個五大類別,但是所有這裡面最重要的還是在血氧供給方面,一旦子宮及卵巢甚至是週邊腹腔部位的細胞有氧狀態良好血氧供給充足時,其他後面五個治療策略也將一併提升,甚至我們身體自發性的就會生成這些抑制的效果。

但是由於冰凍三尺非一日之寒,子宮內膜異位症所形成的良性腫瘤大致上都有三到五年以上的成長期,很多罹患這樣疾病的女性,常常期望在幾天之內能夠消滅它們。對於有這樣子觀念的人,我也只能雙手一攤,請她去以西醫的方法去暫時消除這些腫塊!

當昂貴的標靶藥療程結束之後呢?

研究發現當使用那些非常昂貴的標靶藥物(如血管新生因子阻斷劑),在療程結束一段時間之後,發現病患的癌細胞擴散機率反而加大! 近期內有很多的研究甚至開始在反思探討,目前利用阻斷血管增生的概念所發展的標靶藥物,到底是對癌症的治療有幫助?還是反而害了他們?

其實這些標靶藥物在作用機轉上面以單一一個方向來說還算滿正確的,只不過因為把標靶藥物當作是歛財的工具時,就開始發生很大的問題了!首先是這些藥物非常的昂貴,因此造成很多人沒有辦法長期使用, 只能在療程當中補助既有的化學療法合併使用,這造成在療程當中,腫瘤的血管確實能夠阻斷一陣子,也讓腫瘤細胞的擴展減緩了許多,甚至具有縮小了腫瘤的尺寸的功能。但是不要忘記這些阻斷血管新生的標靶藥物在治療的療程之間, 由於阻斷了血管而使得腫瘤內部的癌細胞更加的缺氧,所以這時候細胞內的缺氧誘發因子(HIF)被大量的分泌出來, 同個時間雖然血管沒有辦法因為缺氧而增生,但是缺氧誘發因子卻可以大量的去刺激金屬基質蛋白酶MMP的生成,於是原本還沒有過多癌細胞移轉的動機,但經過標靶藥物的療程之後,很明顯的將增加癌細胞轉移的機率。

另外一個原因是當化學療法結合標靶療法階段完成以後,原先被壓制極度缺氧的腫瘤,將很快的立刻製造大量的血管新生因子,同時當患者完成的化學療法以後,身體已經非常的虛弱,大多數的組織及細胞都呈現比平常更缺氧的狀態,因此除了原有的癌腫瘤會急速長大之外,原先已經移轉出去的癌細胞,這時候也有很多可以落腳寄生的場所,過了一段時間,如果患者仍然過著缺氧的生活,或者有著缺氧的身體體質之際,癌細胞的成長將在半年到兩年這期間急速的擴張長大,到那個時候進了醫院恐怕就嫌晚了!

缺氧型子宮內膜異位症的治療策略

其實缺氧型子宮內膜異位症的治療策略和缺氧型癌症的過程很類似,大致上分為幾個步驟:

第一增加身體的生殖系統血氧供給,第二阻斷腫瘤部位的血管新生, 第三抑制腫瘤細胞的DNA沉默(HDAC),第四減少金屬基質蛋白酶的活性,第五降低生殖系統的纖維母細胞活性

全部的治療策略大致上分為上面這個五大類別,但是所有這裡面最重要的還是在血氧供給方面,一旦子宮及卵巢甚至是週邊腹腔部位的細胞有氧狀態良好血氧供給充足時,其他後面五個治療策略也將一併提升,甚至我們身體自發性的就會生成這些抑制的效果。

但是由於冰凍三尺非一日之寒,子宮內膜異位症所形成的良性腫瘤大致上都有三到五年以上的成長期,很多罹患這樣疾病的女性,常常期望在幾天之內能夠消滅它們。對於有這樣子觀念的人,我也只能雙手一攤,請她去以西醫的方法去暫時消除這些腫塊!