缺氧型氣管過敏

簡單的說因為呼吸道細胞的氧氣不足而預先就發生慢性發炎,因而激化免疫功能,造成過度防禦。

雖然說呼吸道是人體直接接觸氧氣的地方,但是裡面細胞的能量供應卻是得經過肺臟交換後,再經過心臟打進血管循環系統藉著末梢微血管的循環供應。由於這些氣管的小血液循環的血氧很容易的被肺泡的大循環系統給稀釋,因此當它們在如心臟功能不佳或其他器官嚴重缺氧等等情況之下,造成肺泡大循環的血管收縮,因而使它們的血氧被分掉不少而造成慢性缺氧

如同之前所討論過的,當細胞面臨慢性缺氧的時候,它們首先為了快速取得多一點的氧氣,便會釋放前列腺素造成慢性發炎現象以增大細胞空隙及血管通透性,當然同時也已引發了免疫的反應,簡單的說就是已派重兵駐守宵禁戒嚴管制這區域囉。如果這時候在空氣中出現了任何的病蟲細菌等等危害物,它們當然就會立刻反應而消滅,但是有一些類似的無害異物(如花粉等等),它們一樣會將它們視作叛亂分子,直接的調動大批軍警大動作地去撲殺剿滅。

同時氣管裡頭的細胞也因為長期處在慢性缺氧的情況下,因此在缺氧誘發因子的激發下,釋放大量的金屬基質消化蛋白酶(MMP)解脫原來細胞之間的束縛,當然也因為有了破壞才會有建設,使得隨後的纖維蛋白又大量的覆蓋修護在氣管組織之間,漸漸地使得氣管的內部管道空間越來越狹窄,當然裡面的絨毛也會越有機會接觸到空氣中任何的微細顆粒,周而復始的缺氧、發炎、破壞、纖維化脹大……,使得氣管細胞變得更加缺氧而敏感脆弱。更慘的是那空氣,因為人變擁擠了,品質變髒了,對誘發氣管的免疫發炎機率也就大大的升高了!

缺氧型鼻竇炎

簡單的說因為鼻竇細胞缺氧引起慢性發炎,促使組織鬆散而導致過度腫脹,最後透過纖維蛋白修補形成一粒粒像水袋一樣的水瘤鼻息肉。

和前面討論過的呼吸道過敏很類似,慢性鼻竇炎也是因為長期慢性缺氧所引起的疾病。當供給鼻竇組織的血氧呈現不足時,鼻竇上的絨毛細胞為了獲得多一點血氧,則先是以釋放發炎因子造成短暫充血為手段,但因此也引發免疫系統的系列反應,包括白血球、巨噬細胞、肥大細胞等等的戒備,造成大量的淋巴液集中在這裡。同時為了解開細胞之間的束縛,所以還製造了大量的金屬基質消化蛋白酶MMP剪斷破碎細胞間質。

在這種情況下,大量的鼻水鼻涕就會流入充斥在鼻腔之內,而這些破損的鼻竇外膜層周遭的纖維母細胞就得盡責地分泌大量纖維蛋白將這裡包覆覆蓋住。在重複多次的缺氧、發炎、破碎、液體充斥、纖維包覆…之後,漸漸的就向外形成一個像水囊袋子,之後不斷的充滿液體後,而形成腫瘤一般的鼻息肉,但是裡面卻充滿非常鬆散的組織液體及大量的各型的免疫細胞註65。不只如此,周遭的組織如上下鼻甲或鼻中膈等等肌肉組織,也會因此變得水腫肥大。

形成鼻息肉也就算了,但是它們直接的擋在身上進氣的唯二出口,增加進氣的阻力而漸漸形成全身性的慢性缺氧,至少很多的睡眠打鼾睡眠呼吸中止症等等問題都將接踵看得出來。

缺氧型胃腸潰瘍

簡單的說主要因為腸胃道在長期慢性缺氧狀態下,所造成的酸鹼不平衡所產生的酸蝕現象。

胃是我們取得食物後最重要的溶解攪拌機,所謂的溶解就是利用胃壁皺褶深處的胃酸腺體細胞,大量的分泌氫離子到細胞外形成鹽酸,再將絕大多數的食物溶解成小單位以利吸收。然而在胃壁皺褶表面的大多數細胞則是扮演著攪拌機的腳色,因此一定得要耐磨及防強酸腐蝕,因此這些黏膜細胞則是分泌著一層厚厚的鹼性黏膜,這層黏膜的鹼性物質主要是透過血液中的重碳酸和其他物質所構成。在正常情況下胃液中的酸度和黏膜上的鹼度剛好中和,形成一個酸鹼平衡的狀態。

前面曾經討論過在有氧代謝時,除了能量之外還會產生二氧化碳,這個二氧化碳一旦離開細胞後便和水結合成重碳酸而進入血液,而後再到肺泡中交換成二氧化碳散到大氣中。可是當身體處於慢性缺氧狀態時,無氧呼吸代謝就發生在大多數的細胞中,反而使得血液中的重碳酸濃度減少而氫離子的濃度增加。這對於胃黏膜細胞所分泌的黏膜中之鹼度漸漸變弱,反而相對的使得胃酸腺體細胞的酸度原料大幅提高,在這樣的一消一長之下,黏膜當然很快的破損。

雖然造成胃潰瘍的主要因子是幽門螺旋桿菌的侵襲以及非類固醇類的消炎止痛藥物所造成的,但是研究發現,對一個有氧健康的身體而言,由於細胞中的重碳酸濃度持續在一個水平之上時,即使幽門桿菌已經入侵寄生,也不至於會發生黏膜破損的情況,反而因此使細菌無法生存而被消滅。相反的也只有在慢性缺氧的身體環境下,它們才能活下來並潛藏在潰瘍的環境中。

缺氧型失智症

簡單的說當神經細胞能量不足,所激發及傳遞電波工作的效能減低甚至中斷與大腦皮質連結,因而影響記憶存放及運作功能。

在大腦中負責短期記憶的神經區塊是腦中央底部的一個叫海馬迴的地方在運作著,它就像電腦的暫存記憶體(RAM)一樣的功能,我們所獲得的資訊會先在這裡暫時存放,之後再傳遞到大腦皮質區進行處理和存放。這個海馬迴神經細胞的外圍除了像其他神經細胞一樣也都包覆著另一種類叫做神經膠質細胞做為血管和神經元之間扮演著中間人腳色之外,更特別的是海馬迴區的神經膠質細胞更是進化到具有取代部分神經元功能的現象,也就是在神經和神經對接要傳遞訊息的突觸縫隙中,它們已介入扮演調節和把關的腳色。

由於大腦神經細胞是身體最耗能量的細胞,而處理短期記憶的區塊又是所有活動時必須高度投注工作的地區,因此不論是任何種因素導致這個區域的細胞面臨缺氧的情況時,首先會使神經元的傳遞訊號的運作開始減少,海馬迴細胞的電波激化趨緩,這使得初期的記憶漸漸開始受影響。

但隨著缺氧的持續,神經膠質細胞因為介於神經元細胞和血管之間,為了更有效率的取得一些氧氣,則只有鬆脫兩者之間的束縛,包括神經元與神經膠質細胞之間的細胞間質,利用金屬基質消化蛋白酶(MMP)將這些間質的微細膠原蛋白剪碎。另外在血管和神經膠質細胞之間原本非常緊密的血腦屏障(BBB),神經膠質細胞則大量的釋放發炎因子造成發炎,使這血腦屏障能夠鬆脫一點以增加血氧的快速進入。同時神經膠質細胞也釋出大量的血管新生因子,讓血管能多再分枝生長多一些,以提供更多的血氧給神經使用。

可是一旦海馬迴裡的血腦屏障被迫無奈的打開而型成慢性神經發炎現象之後,出於本能地,在大腦裡的警衛星狀膠質細胞以及像巨噬細胞一樣功能的小膠質細胞(microglia)就會立刻趕到發炎的現場活化啟動進行滅火的動作。加上MMP已經將細胞的間質剪碎破壞,這些膠質細胞為了修補它們,則不斷的釋出類似澱粉結構的膠原蛋白來覆蓋填補。這個情況尤其對在那些負責海馬迴和大腦皮質溝通的海馬齒狀回區域更是明顯的發生,因為在它們的樹狀神經突觸周遭則是對能量需求最大或者是對氧氣濃度最敏感,當然發炎的情況和被再包覆的情況也將最嚴重。

慢性缺氧持續的發生之後,上面的情況將會讓被包覆的細胞更加缺氧,因此它們會再釋出另一類的MMP將這些澱粉質膠原蛋白剪碎,只是當中有一型的膠原蛋白因為含有較多的纖維素,一旦剪碎後竟然從原本可溶於水的透明狀態變成不可溶、像澱粉一般的纖維素,同時還從那些發炎嚴重的地方開始沉澱,漸漸的那些神經突觸就失去功能,神經細胞也慢慢凋零,我們腦中寄存的記憶就很難取出來囉!

缺氧型巴金森氏症

簡單的說黑質神經細胞裡的關鍵酵素,是一種必須有氧才能活化啟動製造多巴胺傳導物質,長期缺氧狀態將使多巴胺減少分泌而導致身體漸凍遲緩。

人體許多的行動(例如走路、彎腰、舉手等)以及心理感覺(例如愉快、滿足、積極、愛慾等等),必須依賴大腦分泌一些特別的神經傳導物質下達指令之後才能進行或者感受,這物質就是多巴胺。它的分泌主要集中在大腦最中間一處叫做黑質區的神經叢區塊,裡面的神經元可以將一種叫酪胺酸的胺基酸透過幾個步驟轉換成多巴胺。只不過其中的關鍵步驟則必須是由一個叫做酪氨酸羥化酶的酵素,運用氧分子作為活化酵素的必須物質。

由於大腦對人體狀態的感知最為敏銳,當藏在腦中最深處的黑質細胞都能感知人體是處於富氧狀態下時,它就會認為身體各處的細胞能量是充沛的,可以進行許多的活動,例如求愛、性慾、找食物等等,於是酪氨酸羥化酶就利用氧氣的刺激,多製造分泌一些多巴胺讓身體去行動,當然伴隨著行動也要給予積極感、滿足感、愉悅感等情緒補償作用。

相反的,一旦身體因為各種因素(心臟力減退、血管梗塞、呼吸道發炎等等)造成面臨慢性缺氧情況時,黑質神經細胞裡的酪氨酸羥化酶的效能自然將減低許多,多巴胺的產出及分泌自然減少,導致一切的活動漸漸減弱,在自然界的競爭場上變成一個魯蛇(Loser),結果當然是性慾減退、情緒低落、做事萎靡、失眠憂鬱等等。

如果更進一步在長期持續的慢性缺氧環境下,黑質神經細胞本身為了獲取更多的氧氣,因此啟動慢性發炎機制,雖然細胞的間液可以充斥在黑質神經區域內獲得微量的血氧供神經細胞使用,但卻促使小神經膠質細胞及星狀膠質細胞快速的到達現場,同時激化分泌纖維蛋白物質將極易發炎的神經突觸地區給包覆,於是當神經軸突加上類似神經胞外的纖維糾結纏繞再一起時,產生一粒粒的顯微鏡下看得到的路易小體(Lewy body),當然也代表了這黑質神經區已經退化的里程碑囉!

缺氧型憂鬱症

簡單的說用來製造獎賞我們身體快樂的神經,卻因為缺氧沒有能量而達不到獎勵的門檻。

快樂到底是甚麼?我想所有人一輩子都想追求這兩個字,但是可能很多人進了棺材時還都不一定清楚它到底是何物。但是對身體來說,其實快樂是可以量化和定義一種機制,那就是能夠滿足所有細胞的能量需求!

我們都知道剛出生的嬰兒,只要能夠餵飽它的需求,它就會立刻露出快樂滿足的笑容,一旦能量匱乏超過一定門檻,肚子就變餓同時它就感到傷心悲泣。同樣的當兩位相同年紀的老年人,一個能吃能喝能動體力充沛的窮人和一個吃少喝少行動不便體虛孱弱的富人,你認為哪一位會比較快樂呢?

如果一個新興旺盛的國家那樣,沒有貪汙、沒有分配不均、政策合理明確、行政效率高、任何人不論是在哪個崗位,只要極盡本分努力,都能得到公平合理的回報,經濟局勢不好時,大家都能勒緊腰帶盡全力去拚搏,相信很快地就能變成人人富有的理想社會。相信住在這種理想的國家的人民整體上應該是很快樂。相反的,如果一個國家是貧富不均、政策不明、貪腐橫行、處處刁難、任何人都自私的偷搶拐騙、努力盡份根本是下等人作,即使這個國家有著豐富的金山油田,相信整體來說這裡的人民應該是痛苦不堪。

我們的身體何嘗不是這樣的情況,當我們年幼的身體,所有的細胞都能有效的獲得應有的血氧,去進行天生應盡的工作,有強大的心臟動能,也有暢通的血管和充沛的血氧,一切細胞都能配合無間,遇到沒有養分,就努力的去爭取或賺取,一旦獲得就平均發送到所有細胞各取所需,所以整個身體都感到非常的快樂,身體也能因此成長得快速。相反的,當我們年長以後的身體,在各個區位中有很多的細胞都是處在嚴重缺氧的情況下,但有些離血管或心臟靠近一些的細胞就能夠得到更多的血氧。

更甚者有些像大腦、心臟,四肢等重要部位就可以得到過多的血氧,其他器官就得苦哈哈的度小月。雖然還不到政令不出大腦這麼悲慘的情境,但是身體整個運作效率已明顯不如年輕孩童時期,既使我們得到的回報量比孩童時期更多,但當平均到65兆顆細胞後,身體仍舊感到不足,畢竟大多數基層的細胞很多仍只是活在貧苦的水準線上,這也因此越到老化的身體越是很難得有如年幼時代的純情快樂發生。

前面曾經討論過,大腦最中間的黑質區神經叢區塊是腦中主要分泌多巴胺神經物質的地方,人體許多諸如走路、彎腰、舉手等行動,以及諸如愉快、滿足、積極、愛慾等心理感覺,都是透過多巴胺的指令才能進行。當然由於製造它的關鍵酵素(酪氨酸羥化酶)必須是仰賴氧分子才能活化,因此也可以說我們必須在細胞富氧的環境下才能感到快樂及滿足,相反的當大部分細胞處在缺氧狀態下時,恐慌和憂鬱感的陰影將一直存在。

很多讀者或許曾經聽過身體自己分泌的『快樂賀爾蒙素』,用專業一點術語就叫作血清素(serotonin),它和前面的多巴胺神經傳導物質很類似,在大腦裡的血清素只在大腦中間一小處叫做縫核的神經區分泌,和身上的血清素涇渭分明,有趣的是當腦內的血清素分泌低下時,我們就產生憂鬱不安感;分泌多一點時,則立刻感到非常的快樂興奮及正面思考。

越來越多的研究已發現這個專門生產腦內血清素的中縫核神經,其實就是個腦中血氧的偵測系統,只要身體是在慢性缺氧的狀態時,血清素的分泌就明顯的減少,相反的如果在富足有氧的情況下,分泌就正常甚至多一些。這也應證了很多在高山缺氧的族群、以及貧血缺氧、心腦肺腎血管相關疾病等族群都有明顯憂鬱問題甚至有較高的自殺機率。畢竟身體的能量不足,我們是得不到大腦神經給自己按個讚啊!

缺氧型腎衰竭

簡單的說因為缺氧造成腎絲球過濾膜堵塞,引發自發性破損後而使過濾功能喪失。

腎臟的主要功能是透過包覆腎絲球血管外面的微細濾膜片,過濾掉一些不要的細胞代謝掉的廢物而維持血液正常的運行。當血液的滲透壓難以通過這些濾膜片時,這些濾膜片和它們周遭相關功能的細胞(如足細胞)將因此缺氧,於是細胞群為了多取得些氧氣,將釋出發炎因子和金屬基質消化蛋白酶(MMP)等設法充血並將這片過濾膜剪些破洞以利通氣獲氧。

當然囉,起先原本該回收的一些較大尺寸東西(如蛋白質等),也會因破了很多大洞而漏出在尿液中,造成所謂的蛋白尿,而形成初期的腎功能衰竭現象。之後在這些細胞周圍的纖維母細胞也會因為纖維被破壞而活化再包覆腎絲球,慢慢地腎臟的過濾水分的功能漸漸就消失,而形成無法排尿的後期腎功能衰竭,於是你就被迫成了洗腎中心的貴客以及健保給付的超級大戶囉!

缺氧型黃斑部病變

眼睛的黃斑部病變現象是黃斑部的感光細胞底層微血管大量增生所致。但根源原因卻是因為這些感光細胞的長期缺氧所衍發的能量不足所形成,因而釋放血管新生因子(VEGF及 FGF等)誘發底部供應血氧的微血管大量增生所產生的病變。

記憶的橡皮擦—慢性缺氧

偶爾和同學朋友聚會時,多會禮貌性的問候對方的父母,只不過近幾年來有越來越多的家庭,面臨到長者罹患失智症問題而愁雲慘霧!

失智症就像記憶被橡皮擦抹去一樣,早期最常出現短期記憶衰退,從短期的遺忘事情、誤認人物等演變為情緒與個性轉變、表達遲鈍、迷路、妄想,接著發生睡眠障礙、行動障礙等問題,最後所有飲食、生活到衛生都發生問題而完全無法自理。

在我研究慢性疾病的過程中,發現導致失智症的元兇就是『慢性缺氧』!由於腦神經在分解醣類獲取能量的過程中,會產生類似澱粉質的代謝物(Amyloid β-peptide),一般來說這些物質會被神經細胞自行分泌的特殊酵素(如neprilysin)所清除。國際研究剛發現,一旦發生腦細胞處在慢性缺氧狀態時,這些特殊酵素就停止分泌,於是澱粉質就漸漸堆積在大腦內緣扮演記憶暫存功能的海馬迴(hippocampus) 上,而形成瘢塊並讓這部份的神經凋萎,這就是造成現今人人聞之色變的阿茲海默氏症。

這種不可逆的神經性退化疾病,目前沒有任何治療方法,只會越來越嚴重。但是從上面這些突破性的研究發現,只要能保持腦部血氧供給的暢通,以及能提高神經細胞的缺氧耐受能力,則這些失智的問題將不會發生!

慢性缺氧分子研究領域

Na+K+ATPase (Sodium Pump)機轉的發現

我們研究室發現通過MLB及其他類似的分子結構物質可以有效的抑制調節Na+K+ATPase的活性,在經過一系列的研究之後已證明這些MLB衍生物質,除了可正性強化心肌收縮力(Positive inotrope),同時還可以明顯的提升Glutathione peroxidase 活性,以消除心肌及血管內膜被自由基ROS破壞。

 Hypoxia Induce Factor-1 (HIF-1)的表現

透過這類positive inotrope 的作用後,我們及其他研究團隊也發現這類物質可同時抑制HIF-1的表現,並可明顯抑制ATP的損耗以及lactate 的生成代謝。

對心臟缺氧的相關分子研究

本單元將探討心臟細胞在慢性缺氧狀態中所發生的分子變化,以及透過有效物質MLB等類似結構物質在強化心肌收縮力後所發生的分子轉變,以及這些變化對因為心臟慢性缺氧所產生的疾病的可能應用,包括充血性心臟衰竭、肺水腫、二尖瓣膜脫垂、二尖瓣膜閉鎖不全等等。

對大腦缺氧的相關分子研究

本單元將探討大腦各類細胞在慢性缺氧狀態中所發生的分子變化,以及透過有效物質MLB等類似結構物質在大腦細胞後所發生的分子轉變,以及這些變化對因為大腦慢性缺氧所產生的疾病的可能應用,包括梗塞性腦中風、失智症、缺氧性偏頭痛、帕金森氏症等等。

對女性生殖組織缺氧相關分子的研究

本單元將探討女性生殖組織在慢性缺氧狀態中所發生的分子變化,以及透過有效物質MLB等類似結構物質在女性生殖組織之後所發生的分子轉變,以及這些變化對因為女性生殖相關組織慢性缺氧所產生的疾病的可能應用,包括子宮內膜異位症、不孕症、繼發性經痛等等。

對血管缺氧相關分子的研究

本單元將探討血管相關組織在慢性缺氧狀態中所發生的分子變化,以及透過有效物質MLB等類似結構物質在血管相關組織之後所發生的分子轉變,以及這些變化對因為血管相關組織慢性缺氧所產生的疾病的可能應用,包括原發性高血壓、繼發性高血壓等等。

對腎臟缺氧相關分子的研究

本單元將探討腎臟細胞在慢性缺氧狀態中所發生的分子變化,以及透過有效物質MLB等類似結構物質在腎臟組織之後所發生的分子轉變,以及這些變化對因為腎臟相關組織慢性缺氧所產生的疾病的可能應用,包括慢性腎臟衰竭、原發性高血壓、繼發性高血壓等等。